Sinh lý bệnh của tứ chứng Fallot thay đổi rất nhiều phụ thuộc chủ yếu vào tổn thương giải phẫu. Nhiều bệnh nhân có thể xuất hiện tím rất sớm và rất nặng những cũng có những bệnh nhân lại có độ bão hòa ôxy máu trong giới hạn bình thường và có luồng máu trái-phải qua lỗ thông liên thất. Về mặt huyết động học, có hai biểu hiện đặc trưng là tăng áp lực thất phải và áp lực động mạch phổi thấp. Áp lực động mạch phổi ngoại biên thấp là nhờ vào đường thoát thất phải cũng như van động mạch phổi bị hẹp.

Chiều luồng thông, mức độ của luồng thông qua lỗ thông liên thất phụ thuộc vào mức độ tắc hẹp của đường thoát thất phải. Trong trường hợp lỗ thông liên thất là không hạn chế thì mức độ phì đại của thất phải tương ứng với thất trái. Trong trường hợp lỗ thông hạn chế và đường thoát thất phải hẹp nhiều thì áp lực bên trong lòng thất phải tăng lên rất cao, cao hơn cả bên trái. Trong trường hợp này, thất phải phì đại rất nặng nề.

Mặc dù người ta vẫn thường cho rằng sự tắc hẹp của đường thoát thất phải là cố định nhưng trên thực tế mức độ tím ở cùng một bệnh nhân lại thay đổi tương đối nhiều. Mức độ tím này phụ thuộc vào tỉ suất giữa lưu lượng máu phổi và lưu lượng máu hệ thống. Sự thay đổi mức độ tím thường phản ảnh thay đổi kháng lực mạch máu của hai vòng tuần hoàn phổi và tuần hoàn hệ thống, vốn được quyết định chủ yếu bởi các tiểu động mạch. Gắng sức làm giảm sức cản mạch máu ngoại biên trong khi sức cản mạch máu phổi không thay đổi do vậy luồng máu phải-trái qua lỗ thông liên thất tăng lên nên bệnh nhân xuất hiện tím nhiều hơn. Gắng sức có thể gây nên cơn tím ở trẻ mắc tứ chứng Fallot.